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Europäische CF-Konferenz in Genua, 2002

Weitere Studien sind erforderlich...

 

(Eine persönliche Bilanz)

 

So könnte für mich als Laien das Motto oder auch das Fazit der großen CF-Konferenzen der letzten Jahre lauten, die ich zum Teil selbst besucht, zum Teil mit Hilfe schriftlicher Berichte oder über elektronische Medien verfolgt habe.  Leider gilt dies auch wieder für die diesjährige Europäische CF-Konferenz in Genua (20.-23.Juni 2002).  Sicherlich wurde dort auch manches vorgestellt, was für den wissenschaftlich oder klinisch-medizinisch arbeitenden Experten interessant ist und dem entsprechend wird es dazu Berichte geben, in denen die Aussagen einiger Sitzungen mit der jeweiligen Gewichtung und Gewichtigkeit wiedergegeben werden.

 

Für mich hingegen, der ich seit mehr als 15 Jahren auf den entscheidenden Durchbruch warte, der CF heilbar macht, ist der Besuch einer solchen Konferenz im Ergebnis eher deprimierend.  Das liegt nicht ausschließlich an meiner persönlichen, familiären Betroffenheit, sondern auch daran, dass ich schon zu viele Menschen mit CF kennengelernt habe, direkt oder durch elektronische Medien, die jetzt leider nicht mehr am Leben sind.  Ich habe immer die Wissenschaft und die Medizin verteidigt gegen Vorwürfe, sie seien zu langsam.  Ich habe immer gesagt, dass man mit mehr Geld nicht automatisch schneller Ergebnisse bekommt, dass sorgfältige Studien nötig sind und eben ihre Zeit brauchen, dass Wissenschaftler und Mediziner sich nicht immer ausschließlich um Fortschritte bei der CF-Therapie kümmern können und dass es kaum anders möglich erscheint, als dass alle Experten sich im wesentlichen um ihr jeweils spezielles Forschungsgebiet bemühen.  Auch wenn das alles weiter richtig ist:  Ich verliere die Geduld

 

Das ist vielleicht  unangemessen, ungerecht.  Man kann demgegenüber darauf hinweisen, was alles an Medikamenten neu auf dem Markt ist, wie Therapiestrategien sich verändert und verbessert haben, wie die Erforschung und Bekämpfung von Pseudomonas vorangekommen ist, wie sich die finanzielle Lage durch die Christiane-Herzog-Stiftung entscheidend verbessert hat usw. usw.:  Es gibt noch viel mehr Fortschritte, die leicht aufgezählt werden könnten.  Aber leider ist die Lebenserwartung für Menschen mit CF seit der Einführung der hochkalorischen Ernährung mit Enzymsubstitution und der aggressiven Antibiotikatherapie nicht mehr entscheidend verbessert worden, und Berichte über solche Fortschritte wie z.B. aus Dänemark sind bisher nicht mit der nötigen methodischen Sicherheit bewiesen.  Im Wesentlichen bestehen die Verbesserungen der Therapie in den letzten 15 Jahren doch darin, dass zunehmend mehr Behandlungszentren den gleichen hohen Therapiestandard erreicht haben, der eine Prognose von durchschnittlich 30 bis 35 Lebensjahren ermöglicht.  Und wann kommt der Schritt, der uns von diesem Plateau weg auf weitere Höhen führt?  Ich selbst bin knapp über 50 und noch keineswegs lebensmüde.  Wann endlich kommt die CF-Therapie wenigstens dahin?

 

Natürlich konnte ich nur einen sehr kleinen Teil der vielen angebotenen Veranstaltungen besuchen; zu viele interessante Vorträge liefen parallel, und auch die eigene Aufnahmefähigkeit für die dargebotenen Informationen bleibt nicht den ganzen Tag auf der gleichen Höhe.  Dazu kam, dass wegen eines eintägigen Streiks der italienischen Bahn meine gesamte Übernachtungs- und Reiseplanung durcheinander kam und es Stunden dauerte, bis das alles neu geregelt war.

 

Natürlich muss ich auch zugestehen, dass die Anzahl der Forscher, die sich mit CF-relevanten Problemen befassen, in den letzten Jahren stark angewachsen ist.  Viel größer geworden ist auch die Anzahl von Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften:  Für jemanden, der sich nicht hauptberuflich damit beschäftigt, ist das kaum noch überschaubar.  Und natürlich ist auch manches dabei, woraus sich Therapien mit großem Potential ergeben könnten, so wie auch manches, was kleinere Fortschritte bringen könnte, die trotzdem für den Einzelnen von großer Bedeutung sein könnten.  Das für mich immer wieder Enttäuschende daran ist, dass manche von diesen Ansätzen schon seit Jahren, zum Teil schon seit vielen Jahren, durch die Veröffentlichungen geistern, und nach wie vor lautet das Urteil der Experten:  Weitere Studien sind gerechtfertigt, notwendig, dringend erwünscht etc. etc. ...

 

 

Trotzdem:  Ein Konferenzbericht.  Vielleicht findet jemand darin etwas, was für ihn oder sie wichtig ist.  Der große Durchbruch wird hier nicht beschrieben.  Außerdem ist es eher ein Kommentar zum Stand der Forschung und der Therapie anlässlich des Konferenzbesuchs als ein Bericht über die Konferenz.

 

Ich beginne mit Aspekten, die auf die Standardtherapie bezogen sind.  F. Ratjen stellte dar, was zur Zeit als mehr oder weniger gesichert gelten kann:  Bakterien in den tieferen Atemwegen verursachen eine Entzündungsreaktion, die bei Menschen mit CF die Atemwegsschleimhaut schädigt und leider nicht dazu führt, dass die Bakterien beseitigt werden.  Besonders problematisch in dieser Hinsicht sind Staphylokokkus aureus und Pseudomonas aeruginosa.  Um solche entzündungsbedingten Schäden in Grenzen zu halten, muss man bei einem Nachweis dieser Bakterien aggressiv antibiotisch therapieren.  Ein relativ sicherer Nachweis solcher Bakterien in den tieferen Atemwegen lässt sich mit der BAL, der bronchoalveolaren Lavage, erreichen.  Dabei wird über flexibles Rohr, ein Bronchoskop, das unter optischer Kontrolle in die Atemwege geschoben wird, etwas Flüssigkeit in die Lunge gespült und anschließend wieder aufgesaugt.  Diese Flüssigkeit lässt sich dann auf Bakterien und auf verschiedene Entzündungszeichen untersuchen.  Außerdem kann sich der Arzt durch das Bronchoskop einen gewissen Einblick in die Atemwege verschaffen und z.B. größere Schleimansammlungen direkt beobachten.

 

Diese Untersuchung ist zwar relativ unproblematisch und es gibt dabei nur selten Komplikationen, sie ist aber offensichtlich als Alltagsroutine nicht geeignet.  Außerdem wird selbst mit dieser Methode nur ein kleinerer Teil der Lunge erfasst, und so könnten andere Stellen mit starken Entzündungsreaktionen dem Arzt entgehen.  Die zweitbeste Möglichkeit ist daher diejenige, die im Alltag am wenigsten Probleme bereitet, nämlich die Sputumprobe.  Selbst der Rachenabstrich ist für diejenigen, die kaum Schleim herausbringen, besser als sein Ruf:  Zwar bedeutet der Nachweis von z.B. Staphylokokkus aureus im Rachenabstrich nur mit einer gewissen, nicht sehr hohen Wahrscheinlichkeit, dass dieser Keim tatsächlich auch in den tieferen Atemwegen vorhanden ist.  Wahrscheinlich behandelt man öfter antibiotisch als eigentlich erforderlich wäre, wenn man sich nach Rachenabstrichsergebnissen richtet.  Andererseits liegt die Wahrscheinlichkeit sehr hoch (über 90%), dass man einen Keim, der in den tieferen Atemwegen sitzt, auch im Rachenabstrich finden wird.  Oder umgekehrt:  Was nicht im Rachenabstrich nachgewiesen werden kann, ist auch in den tieferen Atemwegen mit großer Wahrscheinlichkeit nicht vorhanden.  Das setzt natürlich voraus, dass der Rachenabstrich tatsächlich ein „tiefer“ Rachenabstrich war, evtl. mit vorherigem Husten oder – optimal - nach Physiotherapie.

 

Die Möglichkeit, durch die Bestimmung von Antikörpern aus einer Blutprobe eindeutig und frühzeitig auf Anwesenheit von z.B. Pseudomonas aeruginosa zu schließen, ist dadurch stark eingeschränkt, dass sich Antikörper erst einige Zeit nach Beginn einer Infektion im Blut nachweisen lassen.  Daher ist die Bestimmung von Antikörpern zwar ein geeignetes Mittel, um Diagnosen zu untermauern und um den Therapieerfolg zu messen, aber immer erst nachträglich, nach einiger Zeit.  Sie ist nicht in der Lage, die beginnende Besiedlung der Atemwege durch Bakterien frühzeitig anzuzeigen.  Eine neue Studie, die behauptete, dies sei für Pseudomonas aeruginosa möglich, wird mit großer Skepsis betrachtet; möglicherweise liegen dabei methodische Fehler zugrunde.

 

In dieser Situation liegt es nahe, wenigstens gegen Staphylokokken dauerhaft prophylaktisch (vorbeugend) Antibiotika einzunehmen, also auch ohne einen kulturellen Nachweis der Bakterien.  Das ist in manchen CF-Zentren auch so gehandhabt worden, ohne dass erhebliche Nebenwirkungen beobachtet wurden.  Strittig war, ob diese Methode sich nachweisbar positiv auf den Verlauf der Krankheit auswirkt.  In kleineren Studien konnte ein solcher positiver Effekt nicht bewiesen werden.  Eine große, aussagekräftige Studie dazu, die schon geplant war, kam vor allem deswegen nicht zustande, weil der begründete Verdacht besteht, dass bei prophylaktischer Einnahme staphylokokkenwirksamer Antibiotika die Wahrscheinlichkeit für eine Besiedlung der Atemwege mit Pseudomonas aeruginosa steigt.  Ob dieses Ergebnis durch die Auswahl der verwendeten Antibiotika beeinflusst wird, ist ungeklärt.  Zur Verdeutlichung muss hier allerdings noch einmal darauf hingewiesen werden:  In Zweifel gezogen wird hier nur der Sinn der prophylaktischen Anwendung staphylokokkenwirksamer Antibiotika; bei einem kulturellen Nachweis von Bakterien gilt hingegen grundsätzlich, dass Antibiotika angewendet werden müssen, um die Entzündungsreaktion zu verhindern oder einzuschränken.

 

 

Anders wäre die Situation, gäbe es eine effektive Impfung gegen Pseudomonas aeruginosa.  Dann brauchte man sich über die eventuelle (eindeutig und zweifelsfrei nachgewiesen ist auch das nicht!) Erhöhung eines Risikos für die Besiedlung der Atemwege mit diesem Keim keine Gedanken mehr zu machen.  Leider konnte Herr Döring noch nicht über Ergebnisse seiner Impfstudie berichten, weil sie erst Ende Juli komplett abgeschlossen sein wird.  Er verwies daher die Teilnehmer auf die Publikation der Ergebnisse, die September/Oktober erfolgen soll.  Die andere Impfstudie mit dem Schweizer Serum ist in den beteiligten Zentren begonnen worden; mit Ergebnissen ist voraussichtlich 2003 zu rechnen.  Mit beiden Impfstoffen, die sich gegen jeweils unterschiedliche Bestandteile des Bakteriums richten, soll die Produktion hoch wirksamer Antikörper im geimpften Menschen bewirkt werden, die dem Pseudomonas von vornherein keine Chance lassen, sich in den Atemwegen einzunisten.  Entscheidend dabei ist, dass diese Antikörper produziert werden, bevor die Bakterien die Atemwege besiedelt haben, also in möglichst frühem Lebensalter.  Und deshalb gilt für die Zeit bis zur allgemeinen Einführung von Pseudomonas-Impfstoffen – hoffentlich liefern beide Studien positive Ergebnisse -, dass es sich lohnt, intensiv und häufig nach Pseudomonas zu suchen und ihn aggressiv zu bekämpfen, wenn man ihn findet, auch bei kleinen Kindern.

 

 

Etwa ein Jahr nach Beginn der Besiedlung der Atemwege beginnen die Pseudomonas-Bakterien mit der Produktion einer Schleimschicht, die sie so gut wie unangreifbar macht, sie werden „mukoid“.  Neue Perspektiven ergeben sich mit der Antibiotikaklasse der Makrolide, speziell mit Azithromycin.  Dieses Antibiotikum, das keine direkte Wirksamkeit gegen Pseudomonas besitzt, könnte in der Lage sein, die Signale der Bakterien, die zur Schleimbildung führen, zu stören, und außerdem wirkt es möglicherweise direkt gegen die Schleimschicht.  Außerdem scheint es die Entzündungsreaktion zu mildern.  Zwar konnte aufgrund der bisherigen Studien nicht geklärt werden, welche Wirkungsmechanismen es denn tatsächlich sind, die für die positiven Wirkungen des Medikaments bei CF-Patienten verantwortlich sind – es sind einige sehr verschiedene in der Diskussion -, aber es spricht immer mehr dafür, bei denjenigen, die auf die Standardbehandlung nicht (mehr) gut ansprechen, einen Versuch mit Azithromycin zu machen, etwa für 6 Monate.  Die individuelle Reaktion auf das Medikament kann jedoch sehr unterschiedlich ausfallen:  Während man davon ausgehen kann, dass sich bei der Hälfte der damit behandelten Patienten eine Verbesserung der Lungenfunktion von über 10% ergeben könnte, nützt das Medikament bei manchen gar nichts und es gibt sogar auch Fälle, in denen sich während der Einnahme des Medikaments eine Verschlechterung der Werte zeigt.  Eine eindeutigere Aussage über den möglichen Stellenwert des Medikaments in der Therapie erhofft man sich von den Ergebnissen der noch laufenden größeren Studie in den USA.

 

Was noch?  Es liegt nahe, für CF den Nutzen der Medikamente zu prüfen, die für Asthma verschrieben werden, denn auch bei Asthma ist die Entzündung das Problem, dem man mit Medikamenten beizukommen hofft.  Die Anwendung von oralen Steroiden gegen die chronische Entzündung in den Atemwegen kann allerdings wegen der Nebenwirkungen bei CF keine Dauertherapie sein, sondern kommt vorwiegend als eine Kurzzeitmaßnahme in besonderen Fällen bzw. für einzelne Patienten mit besonderen Problemen in Frage.  Der Nutzen inhalierbarer Steroide für diesen Zweck ist noch nicht zweifelsfrei nachgewiesen, aber sie werden zunehmend verschrieben.  Montelukast, ein Stoff, der bei Asthma entzündungshemmende Wirkung zeigt, ist ein vielversprechender Kandidat für die CF-Therapie, aber:  „Größere Studien sind erforderlich“ ...  Bronchialerweiternde Medikamente können nützlich sein, sollten aber nur eingesetzt werden, wenn ein positiver Effekt auf die Lungenfunktion beim einzelnen Patienten nachgewiesen ist.  Auch hier sind nämlich in Einzelfällen auch Verschlechterungen möglich.  Über Ibuprofen scheint es nichts Neues zu geben.

 

 

Also, was bleibt dann noch über die Alltagstherapie mit CF zu berichten?  Die Berichte über die positiven Wirkungen intensiver sportlicher Betätigung auf die Entwicklung der Lungenfunktion scheinen sich zu bestätigen.  Die multizentrische deutsch-schweizer Studie „Mukotrain“ kann zwar noch keine abschließenden Ergebnisse liefern, es scheinen sich jedoch bestimmte Trends zu zeigen.  Danach ist die Wirkung eines kontrollierten, auf aerobe Leistungsfähigkeit optimierten, regelmäßigen Trainings (Fahrradergometer) auf die Entwicklung der Lungenfunktion deutlich erkennbar gegenüber der Kontrollgruppe.  Bei einer stärker individualisierten, nicht kontrollierten Form der intensiveren sportlichen Betätigung sind Unterschiede nicht so eindeutig erkennbar.  Wenn man einmal unterstellt, dass sich die Verschlechterung der Lungenfunktion durch Sport wirklich eindeutlich nachweisbar in bedeutendem Ausmaß aufhalten lässt, dann stellt sich eine wichtige Frage:  Wie kann man es erreichen, dass Menschen mit CF diese regelmäßige, intensive, eventuell kontrollierte, sportliche Betätigung auf Dauer in ihren Lebensalltag integrieren, einen Alltag, der oft ohnehin schon durch viele krankheitsbedingte Belastungen gekennzeichnet ist?  Es scheint, als bedeute diese neue Anforderung zunächst für die Betroffenen mehr Stress, und nicht, wie man vielleicht naiv erwarten könnte, gleich auch mehr Lebensqualität.  Natürlich muss die Konsequenz sein, dass man nicht erst bei den Älteren damit anfängt, sondern dass die Eltern ihre Kinder von Anfang an zu Freude an sportlicher Betätigung und Bereitschaft zu sportlicher Leistung erziehen und versuchen, dies über einen langen Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten – speziell im Hinblick auf pubertätsbedingte Sportverweigerung, speziell bei jungen Mädchen.  Sportliche Leistung und Freude an körperlicher Betätigung sollte selbstverständlicher Bestandteil des Alltags sein, nur dann hat man eine Chance, dass diese Möglichkeiten von den Kindern, Heranwachsenden und Erwachsenen mit CF effektiv genutzt werden.  Bei den Älteren geht es dann nur noch über Einsicht, Vernunft, Disziplin, die für diesen Bereich neu aufgebracht werden müssen.  Hier sind natürlich auch die CF-Zentren und Ambulanzen gefragt, dem Sport in der Beratung und Betreuung der Patienten den entsprechenden Stellenwert einzuräumen.  Dazu gehört eine routinemäßige Überprüfung der körperlichen Leistungsfähigkeit in der Ambulanz sowie eine Auswertung und Beratung durch den Ambulanzarzt, von dem nun leider, zusätzlich zu allem anderen, auch noch erwartet wird, dass er sich trainingswissenschaftliches Grundlagenwissen aneignet.  Die Alternative wäre die Aufnahme von Sportpädagogen ins CF-Team, wenigstens in den großen Zentren.  Auf jeden Fall muss jeder, der CF hat und intensives Training beginnen will, sich individuelle Richtlinien in seiner Ambulanz geben lassen, die auf einer Analyse seiner Belastungsfähigkeit beruhen (Ergometertest mit Bestimmung der optimalen bzw. maximalen Herzfrequenz für das Training).

 

 

Forderungen an die Patienten, Forderungen an die Ambulanzen, vor allem auch wieder neue Forderungen an die Eltern.  Die Schwierigkeit, sich das Leben so einzurichten, dass man allen Belastungen und Anforderungen gewachsen ist und dennoch nicht ständig nur Stress und Frust erlebt, ist sehr groß.  Das Wichtigste bleibt, das Leben nicht auf Therapie zu reduzieren, sondern es zu leben.  Um die Belastungen der lebenslänglichen Routinetherapie und der speziellen Therapien bei akuten Verschlechterungen überhaupt ertragen zu können, muss man aus einem als lebenswert empfundenen Leben Kraft schöpfen können, und darin liegt die Hauptverantwortung der Eltern.  Aber Eltern von Kindern mit CF tragen auch die Verantwortung dafür, dass ihre Kinder bereit und in der Lage sind, die krankheitsspezifischen Anforderungen zu bewältigen, und sie müssen sich daher über die Richtung im klaren sein, in die ihre erzieherische Tätigkeit zielen soll.  Das ist oft nicht leicht, und oft ist man dabei auf Hilfe angewiesen.  Hilfen gibt es in den Selbsthilfegruppen, in den Ambulanzen, in den Internet-mailing-Listen wie Mukoland oder muko-l, und man sollte nicht davor zurückschrecken, bei großen Problemen auch Rat und Hilfe bei Beratungsstellen, Psychotherapeuten oder Psychiatern zu suchen.  Dieser Abschnitt hier hat übrigens mit Genua so direkt nichts zu tun, er geht komplett „auf meine Kappe“.

 

 

Größere Belastungen für alle Beteiligten – vor allem für die Patienten in ihren sozialen Bedürfnissen, aber auch für die Ärzte in der Organisation ihres Bereichs - ergeben sich auch oft durch die Forderung, die Patienten in den Stationen und der Ambulanz zu trennen, je nach ihrem bakteriologischen Befund.  Wieweit das teilweise geht, war einem Poster des CF-Zentrums Florenz zu entnehmen, wo in sechs (!) Gruppen differenziert wird, und zwar so, dass die Patienten der einen Gruppe in der Klinik nie auf die der anderen treffen.  Darüber hinaus hat jede Gruppe ihren eigenen Behandlungsraum und ihr eigenes medizinisches Gerät.  Unumstritten ist allgemein nur, dass Patienten mit Burkholderia cepacia unbedingt getrennt von allen anderen behandelt werden müssen.  Manche Krankheitsverläufe mit diesem Keim sind sehr schlecht bis katastrophal, und es gilt als sicher, dass er durch soziale Kontakte übertragen werden kann.  Weitere Übertragungswege sind möglich; hier ist vieles (fast alles) noch unklar.  Hinzu kommt, dass manche Stämme dieser Bakteriengruppe offenbar besonders leicht übertragbar sind.  Erschreckend ist das Ausmaß der Ausbreitung dieses Keimes in einzelnen Kliniken, in denen eine Übertragung des Keimes wegen mangelnder Trennung der Patientengruppen in bestimmten Zeitabschnitten möglich war:  Über 20% aller Patienten im Prager CF-Zentrum z.B. sind mit Burkholderia cepacia infiziert.

 

Umstritten ist nach wie vor die Bedeutung der möglichen Übertragung von Pseudomonas aeruginosa bei sozialen Kontakten von Patienten sowie vor allem in der Klinik-Umgebung.  Befürworter und Gegner der „Kohortierung“ (Trennung in Gruppen) in der Klinik erhielten die Gelegenheit zur Darstellung ihrer Positionen.  Koch aus Kopenhagen argumentierte, dass Kreuzinfektion mit Pseudomonas möglich und nachgewiesen ist, abhängig vom dem Ausmaß, in dem man dem Keim ausgesetzt ist.  Da die Infektion mit diesem Keim nach gegenwärtigem Wissensstand, wenn sie chronisch geworden ist, nicht heilbar ist und bei der Mehrzahl der Patienten wesentlich zur Verschlechterung des Krankheitsverlaufs beiträgt, ist für ihn eindeutig vordringlich, die Patienten so wenig wie möglich dem Keim auszusetzen, daher Kohortierung erforderlich.  Verstärkt wurde diese Position durch den Hinweis, dass die Verbreitung multiresistenter Keime gerade im CF-Zentrum eine besondere Gefahr darstellt, die auch durch Kohortierung reduziert wird.  Geddes aus London setzte dagegen, dass die Übertragung im Krankenhaus so unwahrscheinlich ist, dass sie nur vorkommen kann, wenn elementare Hygieneregeln verletzt werden.  Darüber hinaus sei keineswegs der Beitrag von Pseudomonas zur verschlechterten Prognose nachgewiesen; es sei vielmehr sogar möglich, dass die Infektion mit Pseudomonas ein Anzeichen für einen ungünstigen Krankheitsverlauf sei und nicht dessen Ursache.  Er gesteht nur zu, dass die täglichen Belastungen für den Patienten mit Pseudomonas ansteigen, aber für ihn wiegt das nicht die Nachteile der Trennung nach Patientengruppen auf (Stigmatisierung, Ängste, Abwehr etc.) 

 

Mein eigener Kommentar:  Es ist erfreulich zu hören, dass das Risiko, sich beim Besuch des CF-Zentrums einen Pseudomonas einzufangen, nicht so groß ist wie man befürchten könnte.  Dennoch hat nach meiner Meinung Koch recht:  Es ist die Verpflichtung aller Verantwortlichen, nicht nur im Krankenhaus, sondern auch in der Reha-Klinik, in der Physiotherapie-Praxis, bei Veranstaltungen der CF-Selbsthilfegruppen, in angemessener Weise dafür zu sorgen, dass kein CF-Patient mehr als notwendig dem Risiko ausgesetzt wird, sich mit Pseudomonas zu infizieren.  Die Patienten und ihre Familien müssen über das Risiko belehrt werden, das sie an solchen Orten eingehen, und über das Risiko, welches sie für andere darstellen.  Sie müssen weiterhin darüber informiert werden, welche Maßnahmen in der jeweiligen Institution bzw. bei der jeweiligen Veranstaltung getroffen worden sind, um das Risiko einer Keim-Übertragung niedrig zu halten.  Nur dann kann der Einzelne entscheiden, ob er an der Veranstaltung teilnimmt bzw. sich der Institution anvertraut.

 

Womit andererseits Geddes wohl recht hat, das ist das Gewicht, das er den hygienischen Maßnahmen zuweist.  Für ihn- wie für mich – ist schlechte Hygiene nicht akzeptabel, weder von Seiten des medizinischen Personals noch von Seiten der Betroffenen selbst, der CF-Patienten.  Ich halte es für erforderlich, dass in den Kliniken, den Reha-Institutionen und den Physiotherapie-Praxen in Form einer Dienstanweisung klar geregelt wird, welche technischen, organisatorischen und personenbezogenen Maßnahmen erforderlich sind, um den erforderlichen hohen hygienischen Standard zu erreichen.  Es wäre wünschenswert, wenn die Verantwortlichen hierzu einen Konsens erzielen könnten, damit die Patienten sich darauf verlassen können, dass die Kriterien für die Hygienebestimmungen überall gleich sind und man weiß, was man zu erwarten hat bzw., was man erwarten und gegebenenfalls einfordern kann.  Es wäre auch dringend erforderlich, dass alle diejenigen, die in den CF-Verbänden in irgend einer Form meinungsbildend eine Rolle spielen, die Notwendigkeit guter hygienischer Praxis bei den Veranstaltungen der Verbände vertreten und Bemühungen in dieser Richtung nicht nur respektieren, sondern positiv werten.  Andernfalls wird das Vertrauen zerstört, das erforderlich ist, um – besonders unter erwachsenen Patienten – überhaupt an solchen Veranstaltungen teilnehmen zu können, das Vertrauen nämlich, dass alle sich ernsthaft bemühen, die jeweils anderen keinem überflüssigen Risiko auszusetzen. 

 

Um noch einmal auf die oben erwähnte Klinik in Florenz zurückzukommen:  Kohortierung war hier nur eines der Mittel, mit denen der Anteil der mit Pseudomonas kolonisierten Patienten effektiv gesenkt werden konnte: von 46% auf 38,6% bei einer Erhöhung der Patientenanzahl um 50% sowie einem stark gestiegenen Altersdurchschnitt und Erwachsenenanteil!.  Einen erheblichen Beitrag zu diesem Erfolg leistete möglicherweise auch eine stringente Desinfektionsstrategie und die Schulung der Patienten hinsichtlich der Verhaltensregeln, mit denen das Risiko der Kreuzinfektion während des Aufenthaltes in der Klinik zu reduzieren ist.

 

 

Was gibt es zu berichten über die Versuche, das CFTR-Protein selbst zu beeinflussen und damit näher an die Ursache der CF-Krankheitserscheinungen heranzukommen?  Von der Größenordnung her am beeindruckendsten ist sicherlich das „high-output-screening“, über das Verkman aus San Francisco berichtete: Hier werden in einem voll automatisierten Verfahren täglich 5000 bis 10000 Verbindungen (high output!) aller Art und Herkunft daraufhin überprüft, ob sie die Durchlässigkeit der Membran von CF-Zellen für Chlorid beeinflussen können.  Wird eine Verbindung gefunden, die wirksam ist, werden ähnliche Verbindungen gezielt getestet, und die Chemiker wandeln die Verbindung nachbestimmten Prinzipien ab, um die Effektivität des Stoffes möglicherweise zu erhöhen.  Verkman berichtete, es seien bislang 17 Verbindungen mit aktivierender Wirkung gefunden worden, von denen 14 vermutlich direkt das CFTR-Protein selbst beeinflussen.  Eine besonders interessante Stoffgruppe ist die der 7,8-Benzoflavone.

 

Auch Becq aus Poitiers hat eine Stoffklasse entdeckt, die zur Aktivierung von CFTR in Frage kommt, die Benzo(c)chinolizinium-Verbindungen.  Nach systematischer Abwandlung der Moleküle hat seine Arbeitsgruppe jetzt einen Kandidaten für die medikamentöse Therapie, genannt MPB-91.  Dieser Stoff wirkt einerseits auf das CFTR-Protein, zum anderen fördert er die Freisetzung von SLPI, einer Substanz, die in der Lunge die Auswirkungen der übermäßigen Neutrophil-Aktivierung reduzieren kann.  Damit könnte man von diesem potentiellen Medikament zwei Wirkungen erwarten:  Zum einen eine Verdünnung des zähen Schleims und damit eine Verbesserung des natürlichen Transports dieses Schleims aus der Lunge heraus, zum anderen eine Dämpfung der Entzündungsreaktion.  Vermutlich könnte ein solches Medikament sowohl eingenommen als auch inhaliert werden.  Mit der Inhalation wären auch mögliche Nebenwirkungen des als nicht giftig charakterisierten Stoffes nicht von so großer Bedeutung.  Leider ist das alles noch Theorie, klinische Studien haben meines Wissens noch nicht begonnen.  Tatsächlich bin ich nicht einmal sicher, ob zu diesem Zeitpunkt überhaupt auch nur die präklinischen Studien abgeschlossen sind.  Da diese Studien sehr teuer sind, hängt an dieser Stelle viel davon ab, ob sich ein industrielles Unternehmen findet, das die Entwicklung dieses Medikaments als eigenes Projekt weiter betreibt.

 

Weiter ist in dieser Hinsicht zum Beispiel CPX, das von SciClone in den USA entwickelt wird.  Hier hat schon eine klinische Studie der Phase II stattgefunden, in der man die Sicherheit des Medikaments und die geeignete Dosis untersucht und außerdem am Patienten den prinzipiellen Nachweise der Wirksamkeit erbringt.  Solche Studien müssen methodisch so angelegt sein, dass sie Beweiskraft besitzen, bevor man in die abschließende Phase III-Studie einsteigen kann, also doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert, und dazu braucht man mehrere beteiligte CF-Zentren.  Studien zur Wirksamkeit des Medikaments bei der vorgesehenen Dosierung und zur Charakterisierung von Nebenwirkungen bei einer großen Anzahl an Versuchspersonen (Phase III) sind dann für die Einführung des Medikaments erforderlich, und dafür braucht man dann noch mehr Versuchspersonen.  Für CPX konnte zwar die Sicherheit und gute Verträglichkeit gezeigt werden, nicht aber die Wirksamkeit, trotz aller sorgfältiger und erfolgversprechender Voruntersuchungen zu Funktion des Stoffes.  Das Unternehmen führt den Fehlschlag darauf zurück, dass die pharmazeutische Zubereitung des Medikaments für den Stoffwechsel des CF-Patienten nicht geeignet war.  Zur Zeit wird an diesem Problem gearbeitet, und dann muss eine neue Studie zeigen, ob die Substanz im zweiten Anlauf an den Patienten die Wirksamkeit beweist, die man nach den Voruntersuchungen erwarten könnte.  Das wäre sehr wünschenswert, weil auch CPX direkt mit dem CFTR-Protein in Wechselwirkung tritt (damit ist die Gefahr unspezifischer, allgemeiner Nebenwirkungen nicht so groß wie bei solchen Substanzen, die den Stoffwechsel insgesamt beeinflussen) und sowohl den Transport des Proteins zur Zellmembran als auch seine Funktionsfähigkeit (Aktivität) verbessert.

 

4-Phenylbutyrat („Buphenyl“), ein schon bei einem anderen Krankheitsbild verwendetes Medikament, verbessert dagegen nur den Transport, macht das Protein aber nicht aktiver.  Möglicherweise müsste man diesen Stoff in Kombination geben mit einem anderen, der die Aktivierung des Kanals bewirkt.  Jedenfalls wurde kürzlich über eine erfolgreiche Phase II-Studie berichtet, in der eine Dosis gefunden wurde, die sowohl sicher ist als auch den Chloridionentransport, gemessen mit der Nasalpotentialdifferenzmethode, eindeutig fördert.  Ob sich daraus aber eine Verbesserung des Krankheitsbildes ergäbe, können nur weitere, größere Studien zeigen. 

 

Zur Aktivierung des Kanal-Proteins ist seit einiger Zeit Genistein in der Diskussion, das in Vorversuchen eine Verlängerung der Öffnungszeit des Kanals bewirkte.  Weitere Versuche im Mausmodell und an menschlichem Gewebe konnten diese Effekte allerdings nicht bestätigen, und es gibt auch eine Studie, die bei höherer Dosierung auch eine Blockierung des Kanals gezeigt hat.  Zu dieser Substanz gibt es also noch gar keine Klarheit aus den bisher vorliegenden Forschungsergebnissen.

 

 

Es ist also mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit zu erwarten, dass im Lauf der nächsten Jahre ein Medikament auf den Markt kommt, das eine grundlegende Verbesserung der Krankheitssymptome bewirkt, vielleicht werden es sogar mehrere, konkurrierende Medikamente mit unterschiedlichen Wirkungsprinzipien.  Man wird die wissenschaftlichen Untersuchungen dafür finanziell massiv fördern müssen, und dafür brauchen die CD-Organisationen jede Menge Geld.  Ein Medikament zur Marktreife zubringen, ist allerdings nur möglich, wenn ein pharmazeutisches Unternehmen sich der Sache annimmt.  Und selbst dann muss man noch damit rechnen, dass die Sache nur vorankommt, wenn die CD-Organisationen bereit sind, viel Geld dafür auszugeben.  Bei der amerikanischen Cystic Fibrosis Foundation (CFF) gilt das Prinzip, dass Phase III-Studien nur dann finanziell gefördert werden, wenn das Unternehmen bereit ist, bei erfolgreicher Markteinführung des Medikaments Fördermittel zurückzuzahlen und einen (kleinen) Teil des Ertrags an die CFF abzugeben.  Das klingt zwar plausibel, aber man kann nur hoffen, dass das die Unternehmen nicht davon abhält, in die Phase III-Studien einzusteigen.  Das Risiko, dass ein Unternehmen die Weiterentwicklung eines Medikaments wegen zu großer Risiken oder wegen schlechter finanzieller Unternehmenssituation abbricht, besteht immer (nach dem Motto „lieber ein Ende mit Schrecken als ein Schrecken ohne Ende“).  Selbst ein so erfolgreiches Medikament wie Ciprobay stand während seiner Entwicklung kurz vor dem „Aus“.  Insofern sind alle diese Perspektiven mit großen Unsicherheiten behaftet, sowohl hinsichtlich der prinzipiellen Wirksamkeit der zu entwickelnden Substanz als auch hinsichtlich der hohen Kosten und großen Risiken der Medikamentenentwicklung.

 

 

Noch sehr unklar sind leider auch die möglichen Perspektiven der Gentherapie. Es ist zwar beeindruckend, mit welcher Erfindungskraft und Zähigkeit die verschiedenen Arbeitsgruppen die Entwicklung verschiedener Therapieprinzipien vorantreiben, aber ein echter Therapieerfolg ist nicht in Sicht.  Auch das ist seit Jahren der Stand der Dinge, und so komme ich zurück auf mein Motto:  Weitere Studien sind erforderlich ...

 

 

Am nächsten Wochenende findet die Jahrestagung der CF-Selbsthilfe statt, Professor Tümmler berichtet über Neues aus Forschung und Therapie.

Vielleicht muss ich dann ja den ganzen Artikel umschreiben.  Aber für groß halte ich die Wahrscheinlichkeit dafür – leider - nicht, und so stelle ich dies jetzt so, wie es ist, heute, am 30. August 2002, ins Netz.

 

Wilhelm Bremer

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